Virus MEDICINA

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Medicina

1. Definición. Los v. son partículas compuestas por un solo ácido nucleico (desoxirribonucleico o ribonucleico) y por una cápside envolvente, como mínimo, que carecen de sistemas enzimáticos productores de energía y pueden penetrar en el interior de células vivas susceptibles, único lugar en que se multiplican, siendo la multiplicación un proceso de réplica de su ácido nucleico e inducción de la síntesis, por parte de la célula, de sus estructuras proteicas. El término v. significa en latín indistintamente jugo, tóxico y veneno.

2. Historia. Jenner preparó, en 1798, una vacuna contra la viruela (v.) y Pasteur otra contra la rabia (v.), en 1884, con desconocimiento de la etiología vírica de estas enfermedades. Los primeros en demostrar la existencia de enfermedades causadas por agentes infecciosos ultrafiltrables, desconocidos hasta entonces, fueron Iwanowsky (1892) y Beijeriilck (1898); sus experiencias se polarizaban sobre la enfermedad mosaico del tabaco Lóffler y Frosch (1898) lo hicieron sobre la fiebre aftosa, y Reed y colaboradores (1902) sobre el agente de la fiebre amarilla. Twort en 1915 y d’Herelle en 1917 descubren los v. de las bacterias (bacteriófagos) y, en 1935, Stanley cristaliza el v. del mosaico del tabaco. Posteriormente, el número de hallazgos es interminable; la mayoría de ellos ha dependido de descubrimientos realizados en otras ciencias y aplicados posteriormente a la Virología.

En efecto, desde 1918, y aún más, a partir de 1945, la Virología se desarrolla vertiginosamente apoyándose en los conocimientos adquiridos con anterioridad y, en especial, por la aplicación en gran escala de los instrumentos de trabajo descubiertos y utilizados algún tiempo antes. Éstos fueron: cultivos de tejidos (Harrison, 1907), cultivos celulares (Rous y Jones, 1916), embrión de pollo (Rous y Murphy, 1910; y Woodruff y Goodpasture, 1931), filtros de colodión (Elford, 1933), microscopio electrónico (Kausche, Pfankuch y Ruska 1939), ultracentrífuga (Henriot y Huguenard, 1925), etc.

3. Clasificación. El Comité Internacional para la-Nomenclatura de los V. los ha clasificado atendiendo las siguientes propiedades: composición del ácido nucleico, simetría de la cápside, si la cápside posee o no envoltura, número de capsómeros cuando la cápside es icosaédrica o diámetro de la cápside cuando es helicoidal. Con estos datos se han agrupado en 21 familias; la división en género y especie se hace atendiendo a otras propiedades como, p. ej., características antigénicas, estructura del ácido nucleico, especificidad del huésped, patogenicidad, etc. Hasta la fecha se ha demostrado la existencia de v. que parasitan una gran variedad de especies dentro de los mamíferos, aves, anfibios, peces, artrópodos, bacterias y plantas. Cuando un v. es poco conocido con frecuencia se recurre a alguna propiedad relacionada con el huésped que parasita, a modo de sustitutivo, mientras se le clasifica (v. de la arteritis del caballo).

4. Estructura y morfología. Una partícula vírica o virión consta, en esencia, de RNA (ácido ribonucleico) o DNA (ácido desoxirribonucleico) envuelto por una cápside proteica (v. PROTEÍNAS) (fig. 1).

El ácido nucleico. El RNA forma una sola cadena helicoidal dispuesta en ovillo (v. de la parotiditis) o según un eje rectilíneo (v. mosaico del tabaco) aunque, excepcionalmente, puede constituir dos cadenas (reovirus). El DNA presenta una doble cadena de polinucleótidos que, en algunos casos, es circular (v. polioma) y excepcionalmente consta de una sola cadena (bacteriófago (D X 1974).

La cápside. Está integrada por subunidades proteicas ordenadas que, en ciertos casos, dan al conjunto una simetría cúbica (icosaédrica), helicoidal o binaria (figuras 2 y 3), y otras veces no es posible descubrir aparentemente ningún tipo de simetría (fig. 4). En los v. con simetría de rotación icosaédrica, las moléculas proteicas se agrupan en subunidades estructurales o químicas. Estos grupos se ordenan, siguiendo las leyes cristalográficas, para dar lugar a prismas huecos, hexagonales o pentagonales. Estos prismas son las subunidades morfológicas o capsómeros, que forman las 20 caras (triángulos equiláteros), los 12 vértices y las 30 aristas del poliedro capsidal (fig. 5). En los v. con simetría de traslación helicoidal las subunidades estructurales forman la cápside, pero no se ordenan para constituir capsómeros, como sucede en los v. con simetría icosaédrica. El conjunto de cápside y ácido nucleico se denomina nucleocápside, que puede estar rodeada por una membrana externa, llamada envoltura, tomada de la membrana celular, ligeramente modificada, cuando la nucleocápside abandona la célula.

Virus de estructura compleja. Algunos bacteriófagos presentan simetría binaria, icosaédrica en la cabeza y helicoidal en el tallo, como es el caso del bacteriófago T-2 (fig. 2). Parece ser que los poxvirus presentan simetría helicoidal; la complejidad procede de sus varias envolturas y de los llamados cuerpos laterales (fig. 4).

5. Multiplicación. El ácido nucleico de un v. se multiplica copiándose a sí mismo (replicándose y ordenando a la célula infectada la síntesis de los enzimas requeridos y las estructuras proteicas que le envolverán). En este procesó se distinguen cuatro fases:

1) Adsorción y penetración. En el caso del bacteriófago, éste se une al receptor específico de la pared bacteriana e inyecta su ácido nucleico en el interior de la bacteria (fig. 6). Los v. de los animales son englobados

completamente por la célula (viropexis), o si el v. tiene envoltura (v. de la gripe) ésta se une a la membrana de la célula por sus receptores, quedando la nucleocápside en el seno del citoplasma. Los v. de las plantas penetran en la célula por el plasmodermo. Una vez el v. en el citoplasma la nucleocápside se decapsida, por la acción de enzimas proteolíticos celulares, y queda libre su ácido nucleico. A partir de ese momento comienza la fase de eclipse.

2) Eclipse. Esta fase se denomina así porque en ella el v. desaparece, pierde sus características morfológicas e infecciosas, quedando reducido a su genoma (RNA o DNA), y se le llama v. vegetativo. En esta forma, actúa como un conjunto de genes (v. GENÉTICA I) con capacidad para adueñarse de la dirección de la maquinaria metabólica de la célula y ponerla al servicio de la síntesis de nuevas partículas víricas y de los enzimas (v.) necesarios para ello.

a. Replicación. En primer lugar, la célula sintetiza una DNA polimerasa que separa las dos cadenas del DNA vírico y polimeriza desoxinucleótidos celulares para formar cadenas complementarias. Resultan así dos genomas víricas, idénticos al primero, que se replican, a su vez, siguiendo una progresión geométrica. En el caso de los v. con RNA, la célula sintetiza una cadena complementaria del RNA vírico que sirve de matriz para sintetizar, con la ayuda de un enzima replicasa, nuevas cadenas de RNA idénticas a la inicial. Este RNA bicatenario, formado por el RNA original y el RNA complementario, se llama "forma replicativa".

b. Síntesis de proteínas. El ácido nucleico del v. -RNA o DNA, según el caso- ordena la síntesis de múltiples sustancias: "Proteínas precoces": enzimas para la replicación (DNA-polimerasa, replicasa) síntesis de proteínas víricas, con misiones tan concretas como, p. ej., la codificada por el poliovirus que sirve para bloquear la síntesis de proteínas de la célula huésped o con funciones no del todo conocidas como el antígeno T, proteína sintetizada por algunos virus cancerígenos. "Proteínas tardías": subunidades estructurales, proteínas de la envoltura, lisozima de algunos bacteriófagos, neuraminidasa y hemaglutinina de los mixovirus, transcriptasa de los paramixovirus, transcriptasa inversa de los ribovirus cancerígenos (la cual sintetiza DNA a partir del RNA vírico), etc. "RNA-mensajeros precoces y tardíos": toda proteína se sintetiza mediante la traducción, por parte del RNA de transferencia, del mensaje que el RNA-m trae de parte del DNA o (en los ribovirus) del RNA. Los viriones de algunos v. DNA y RNA conllevan enzimas (transcriptasas) para las síntesis del RNA-m precoz, apenas ocurra la decapsidación. En otros casos, el ácido nucleico vírico utiliza transcriptasas existentes en el citoplasma o, como en el caso del poliovirus, el propio RNA vírico infectante hace de RNA-m precoz para sintetizar sus proteínas precoces. Los RNA-m tardíos sintetizan la proteína represora de la síntesis de los RNA-m precoces (poxvirus) y las restantes proteínas tardías ya citadas.

3) Maduración. Supone el acoplamiento de las distintas estructuras alrededor del genoma vírico, para constituir la partícula morfológicamente completa y capaz de infectar nuevas células.

4) Salida de los virus maduros. Los v. abandonan la célula ya sea por Tisis celular, bajo la acción del lisozima, o por evaginación de la membrana celular (fig. 7).

6. Métodos de estudio. Los v. pueden estudiarse como partículas inertes y como parásitos. En el primer caso se emplean los métodos de la Física y la Química. Desde el punto de vista biológico, son válidos los métodos utilizados en Genética, Patología, Inmunología, Epidemiología (fig. 8), Estadística,. Microbiología, Biología molecular, etcétera.

7. Características físicas. Forma. Al microscopio electrónico, los v. aparecen como partículas esféricas, poliédricas, cilíndricas, filamentosas o pleomórficas.

Tamaño. Oscila entre límites muy amplios (fig. 9). Uno de los v. más pequeños, el productor de la fiebre aftosa, mide 20 mµ; el v. vacinia, con un tamaño de 150 x 250 x 300 mµ, se encuentra en el extremo opuesto (una milimicra es un millón de veces menor que un milímetro).

Cristales. Algunos v. sin envoltura (v. Coxsackie, mosaico del tabaco) pueden formar agregados cristalinos in vitro; muy distintos v., con o sin envoltura, pueden formar cristales en el interior de la célula (fig. 10).

Otras características estudiadas han sido: constantes de sedimentación y difusión, densidad, peso, punto isoeléctrico, movilidad electroforética, difracción de Rayos X, etc.

8. Composición química. Los v. que sólo poseen nucleocápside contienen sólo proteínas y ácido nucleico; los poliovirus, p. ej., tienen 80% de proteínas y 20% de ácido nucleico. En los v. con envoltura se encuentran, además, glícidos y lípidos; tal es el caso del v. de la gripe (v.), formado por 0,86% de ácido nucleico (RNA), 60-70% de proteínas, 20-30% de lípidos, 3-8% de glícidos y pequeñas cantidades del enzima neuraminidasa. Pocos son los v. que poseen enzimas; el herpesvirus y el v. de la mieloblastosis aviar poseen adenosintrifosfatasa de origen celular que no se sintetiza bajo la dirección del genoma vírico; la neuraminidasa de los mixovirus y el lisozima de los bacteriófagos T-par, por el contrario, están codificados por el genoma vírico.

9. Control de la actividad vírica. Diversos agentes pueden alterar la capacidad infecciosa y de multiplicación de los v. y se utilizan para desinfectar materiales contaminados, para preparar vacunas o para detener el proceso de multiplicación.

Agentes físicos. Calor: A 37° C la velocidad de inactivación es grande, y a 60° C es rápida. Los v. de la hepatitis A y B y el v. polioma son una excepción. La luz ultravioleta, las radiaciones alfa, beta y gamma y los Rayos X alteran el ácido nucleico.

Agentes químicos. El éter, el cloroformo y el desoxicolato sódico actúan sobre los v. que poseen lípidos. El formol, el fenol, la urca, los detergentes, los ácidos y bases fuertes y el merthiolato conducen a la pérdida de la infecciosidad del v., aunque algunos de ellos no afectan al genoma, y éste puede extraerse sin alterar. La hidroxilamina y el ácido nitroso, por el contrario, no afectan la estructura proteica; únicamente desnaturalizan el ácido nucleico, inactivándolo o provocando mutaciones en él.

Agentes quimioterápicos. Actúan bloqueando la síntesis del ácido nucleico, como en el caso del 2-alfa-hidroxibencil)-bencimidazol y la 5-yodo-2-desoxiuridina, o la síntesis de subunidades proteicas, como la actinomicina D, puromicina y la metil-isatin-ß tiosemincarbazona.

10. Cultivo de virus. El estudio de los mecanismos de la infección sistemática o celular, de la citopatogenia, de las variaciones, mutaciones y recombinación; la producción de v. defectivos; el análisis de los fenómenos de transducción y lisogenia; el estudio de la transformación cancerosa de células normales por acción de los v.; el aislamiento e identificación de v. conocidos y el descubrimiento de otros previamente desconocidos; la titulación del efecto citopatogénico, tóxico o hemadsorbente y numerosos estudios más, han sido posibles_ gracias a la utilización adecuada de un sustrato de células vivas en las que se multiplique el v. que se estudia. Estos sustratos pueden ser:

a) El huevo embrionado de gallina, cuyo saco vitelino, membrana corioalantoidea, cavidad alantoidea, cavidad amniótica e incluso el propio embrión pueden utilizarse para la inoculación del virus.

b) Cultivos tisulares y, más frecuentemente, cultivos celulares. Las células utilizadas pueden proceder de órganos o tejidos humanos o de animales (vertebrados o invertebrados), ya sean adultos o embrionarios, de tejidos normales o cancerosos. El medio nutritivo que se emplea en el cultivo consta de suero salino en equilibrio tónico, materiales energéticos (hidrolizado de caseína, lactoalbúmina, glucosa, extractos tisulares, mezcla de aminoácidos y vitaminas, etc.) y factores de crecimiento (suero sanguíneo, humano o de animales) en diversas proporciones. Las células crecen formando una sola capa sobre el vidrio del frasco, sobre el agar o sobre el plasma coagulado utilizados como soporte, o quedan suspendidas en el media de cultivo.

c) Animales: Los más empleados son el ratón, lactante o adulto, el cobaya, hámster, conejo y mono.

Para el cultivo de v. de anfibios, peces, insectos, plantas y bacterias, y para el estudio subsiguiente de sus propiedades biológicas suele utilizarse el huésped específico respectivo.

11. Diagnóstico. Exige, en primer lugar, el aislamiento del v., es decir, la inoculación de la muestra en un sustrato donde se evidencie de alguna manera su presencia (destrucción de las células o de las bacterias cultivadas, lesiones o síntomas que aparecen en el embrión de pollo, animal o planta inoculado, hemadsorción, etc.). Un segundo paso es la identificación del v. aislado. Para ello suelen utilizarse métodos serológicos, tales como la reacción de neutralización, fijación del complemento, inhi

bición de la hemaglutinación o de la hemadsorción, reacción de inmunofluorescencia, etc.

12. Profilaxis y tratamiento. Se usan vacunas preparadas con v. inactivados por agentes físicos o químicos y, también, vacunas preparadas con v. cuya infecciosidad ha sido atenuada. La utilidad de los sueros hiperinmunes es limitada. En el tratamiento de enfermedades producidas por v. herpes y viruela se han empleado con éxito algunos productos que bloquean la síntesis vírica.

13. Viroides. Concepto: son cadenas de RNA mono o bicatenario de escaso peso molecular que se replican autónomamente en huéspedes apropiados y en ocasiones dan lugar a enfermedades. La modalidad bicatenario presenta un emparejamiento incompleto de sus bases.

Fatogénesis: actuarían como RNA-t (RNA de transferencia) anómalos que leerían el mensaje del RNA-m celular dando lugar a proteínas anormales o bien interferirían la normal transcripción del genoma del huésped ya reprimiendo cistrones habitualmente explícitos o desreprimiendo cistrones habitualmente reprimidos; en ambos casos la interferencia se llevaría a cabo mediante un polipéptido traducido del RNA del viroide. De acuerdo con el peso molecular del viroide este polipéptido no tendría más de 70-80 aminoácidos.

Transmisión: la ausencia de una cápside protectora parece ser la causa de la diseminación mecánica de los viroides a través del polen o de óvulos de las plantas de tomate y de tabaco.

Agentes de enfermedad: hoy día hay pocas dudas de que son viroides los agentes causales del enanismo del crisantemo, del tubérculo fusiforme de la patata (PSTV) y de la enfermedad de la corteza exterior de los cítricos (CEV). Se ha planteado la hipótesis de que sean también viroides los agentes causales de enfermedades donde no se han podido aislar v., tales como la ataxia cerebelosa o Kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, la encefalopatía transmisible del visón y la "scrapie" de las ovejas, hasta ahora considerados como causadas por "virus lentos". Igual hipótesis se ha formulado para la hepatitis humana.

14. Virología. Perspectivas. La Virología se beneficia de los conocimientos de las técnicas procedentes de otras ciencias, como se vio en otro lugar, y, a la inversa, son también muchas las aportaciones de la Virología a otras ramas del saber. A continuación se enumeran algunas. La Genética (v. GENÉTICA III) moderna utiliza el bacteriófago como modelo de trabajo, ya que posee un genoma simple, un ciclo de multiplicación breve y un huésped de fácil entretenimiento en el laboratorio. La Biología molecular (v.) de las proteínas y de los ácidos nucleicos encuentra igualmente en los v. grandes facilidades para su desarrollo. La Oncología (v. CÁNCER) amplía sus conocimientos y abre nuevos caminos sobre la oncogénesis y otros aspectos relacionados, como consecuencia de los estudios realizados sobre v. que producen tumores en muy variados huéspedes, p. ej., v. de la leucosis aviar, de la leucemia del ratón, v. de Lucké del epitelioma renal de la rana, v. del tumor melánico de la mosca Drosophita, del tumor linfocístico de la acedía y de la perca y, por último, el Lvound tumour, v. (WTU) que afecta a leguminosas y poligonáceas.

Los v. productores de enfermedades infecciosas actúan como factores frenadores del bienestar y del progreso económico de la sociedad. Entre los representativos de distintos huéspedes se pueden citar: los v. del resfriado común y de la gripe, que causan la pérdida de innumerables horas-trabajo; el v. de la peste aviar o los de la peste porcina, que diezman las explotaciones ganaderas; el v. X de la patata o el v. psorosis de los naranjos, que pueden destruir cosechas enteras; el v. NIP de la trucha o el de la septicemia hemorrágica de diversos salmónidos, que causan epidemias de alta letalidad y, por última, la producción de seda puede disminuir cuando, en un criadero, los gusanos son atacados por el v. Bombix mori. Por un lado, el estudio de estas enfermedades ha enriquecido a la Patología y, por otro lado, a la Inmunología, la Farmacología y la Sanidad, en sus esfuerzos para prevenir, curar y controlar las enfermedades infecciosas de origen vírico.

Centros de Virología. Existen numerosos centros de investigación dedicados al estudio de los virus. Entre ellos merecen citarse: el Centro Nacional de Microbiología, Virología e.Inmunología Sanitarias (Madrid); el Laboratorio de Virus del Patronato de Biología Animal (Madrid); el Laboratorio de Virus del Instituto "Jaime Ferrán" de Microbiología del CSIC (Madrid); el Laboratorio de Virología Vegetal del Inst. de Edafología y Fisiología Vegetal del CSIC (Madrid); el Laboratorio de Virus de Insectos del Inst. de Entomología (Madrid); el Laboratorio de Virus del Institut Pasteur (Francia); el Departamento de Virología Vegetal del Centro Agronómico de Wageningen (Holanda); el Max-Platrtck-Institut für Virusforschung, Tubinga (Rep. Fed. Alemana); Virology Section, Communicable Disease Center, Atlanta, Georgia (EE. UU.); National Institute for Medical Research, Common Cold Research Unit, Salisbury, Wiltshire (Inglaterra); Inst. Nacional de Virología, Secretaría de Asistencia y Salubridad, México D. F. (México).

Publicaciones periódicas. Entre otras se encuentran: "Acta Virológica", Bratislava; Virology, Nueva York; Advances in Virology, Nueva York; Archiv fitr die Gesamte Virusforschung, Viena; Progress in Medical Virology, Basilea; "Microbiología Española", Madrid; "Revista de Sanidad", Madrid; "Rev. de Investigación en Salud Pública", México; "Acta Médica Venezolana", Caracas; "Anales de la Facultad de Medicina de Lima"; "Rev. de la Asoc. Médica Argentina", Buenos Aires.

V. t.: ENZIMAS; PROTEÍNAS.

A. RODRÍGUEZ-BURGOS.

BIBL.: T. M. RIVERS y F. L. HORSFALL, Enfermedades infecciosas por virus y rickensias, 3 ed. México 1965; M. K. CORBETT y H. D. SISLER, Plant Virology, Gainsville 1964; K. M. SMITH, Biología de los virus, México 1968; M. GUERIN y CH. OBERLING, Neoplasies et cancers á virus, París 1961; H. E. LENNETE y N. J. SCHMIDT, Diagnostic procedures por Virus and Rickettsiae diseases, 3 ed. Nueva York 1964; F. M. BURNET y W. M. STANLEY, The Viruses, Nueva York 1959; V. MATILLA y OTROS, Microbiología y Parasitología, Madrid 1973; B. D. DAVIS y OTROS, Microbiology, 4 ed. Nueva York 1968.