Fenogenética MEDICINA

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Medicina

La F. se puede definir como la Genética del desarrollo. Su nombre se debe a Haecke (v.), que lo empleó por primera vez en 1918.

Los principios de la Genética derivan principalmente del estudio de los genes y los cromosomas durante la meiosis (división reductora) y la fecundación. No obstante, puesto que los genes se conocen por sus efectos, las leyes de su transmisión son, de hecho, inferencias de la distribución de fenotipos, esto es, de la aparición de los caracteres diferenciales. En las plantas y animales superiores, la mayor parte de estos caracteres no se originan directamente de los genes, sino que resultan de una cadena de procesos de desarrollo, iniciados por uno o más genes, que conducen por interacción con los procesos regidos por otros genes y factores del ambiente interno y externo, al fenotipo final. El fenotipo es el conjunto de caracteres observables de un organismo; el genotipo es la constitución genética que recibe un organismo de sus progenitores. Una cuestión que se plantea repetidamente en Genética se refiere a cómo el carácter desarrollado está relacionado causalmente con el genotipo que lo determina. Dicho de otra manera, encontrar el mecanismo mediante el cual los millares de genes individuales de la célula huevo fecundada o cigoto producen el fenotipo del individuo pluricelular adulto, con su compleja organización de estructuras y funciones específicas, su comportamiento y sus peculiaridades individuales.

Podemos distinguir dos aspectos de esta cuestión íntimamente relacionados. El primero se refiere al estudio de los mecanismos por los que los caracteres hereditarios llegan a su forma final (regulación genética del desarrollo o F.) y el segundo se ocupa del proceso mediante el cual los genes influyen sobre las reacciones que dan origen a sustancias específicas. Estas reacciones tienen lugar dentro de la célula durante el metabolismo celular, por lo cual influyen sobre el fenotipo (regulación genética del metabolismo). Ambos aspectos caen dentro del dominio de la Genética fisiológica.

En la práctica, la F. sólo se ocupa de comparar estructuras, procesos o sustancias en individuos con diferencias genéticas conocidas. En general, por este método, únicamente pueden estudiarse las diferencias entre genes, no los genes mismos. El problema primario de la Genética del desarrollo es elucidar la regulación genética del desarrollo. No se puede establecer una distinción tajante y precisa entre las tentativas de estudiar la regulación genética del metabolismo y los estudios de regulación del desarrollo, ya que ambas cuestiones están íntimamente relacionadas hasta el punto de que no puede haber metabolismo sin desarrollo ni desarrollo sin metabolismo.

Regulación genética del desarrollo. La F. intenta encontrar la causa por la cual llega un organismo, que se inicia por una sola célula, a alcanzar su forma madura, en la que existe división de funciones entre muchas partes que, no obstante, actúan como un todo. El análisis causal de estos procesos constituye el problema central en el estudio del desarrollo. Durante la morfogénesis (adquisición gradual de la forma y función características del individuo) el fenotipo cambia radicalmente, no obstante todos estos cambios se verifiquen dentro de una sola línea celular, cuyos componentes se han originado por mitosis (v.) o división celular a partir de otras células precedentes. ¿Deben explicarse estos cambios por las variaciones en la constitución genética (genotipo) que sirven para explicar las diferencias fenotípicas entre individuos situados en el mismo ambiente?, o bien, ¿deben hacerse nuevas suposiciones sobre los genes y sobre sus efectos para explicar la regulación genética de los procesos del desarrollo? La F. tiene por objeto encontrar respuestas a estas cuestiones básicas. En la Genética clásica o formal, las diferencias génicas se detectan por sus efectos en los caracteres del fenotipo de los animales y plantas superiores, tal como estos caracteres se van manifestando durante el desarrollo. En la Genética del desarrollo, las diferencias observadas aparecen entre miembros de la misma línea celular y deben depender de la misma dotación de genes del huevo fecundado. La regulación génica del desarrollo debe ejercerse, ante todo, mediante los efectos de los genes sobre el crecimiento y el metabolismo. Ya que estos efectos deben aparecer primero en la célula, es preciso averiguar si los núcleos de las células descendientes retienen las facultades del núcleo único (el del huevo fecundado) del cual se han originado todas las demás células del organismo. Se ha pensado con frecuencia que, multiplicándose las células por mitosis, en la cual todos los genes se reduplican, todos los núcleos resultantes del primero deben ser equivalentes a él, y las modificaciones que se produzcan entre las células deben limitarse a las partes extranucleares de las mismas, esto es, a las estructuras citoplasmáticas. Sin embargo, se han obtenido pruebas de que existe una diferenciación nuclear mediante estudios experimentales y observaciones químicas. Breuer y Pavan han demostrado diferencias visibles en los cromosomas de diversos tejidos de un insecto y Sonneborn en Paramecium (protozoo ciliado). Puesto que estas diferencias se presentan entre núcleos que tienen un origen común por mitosis, no debe pensarse que se deban a mutaciones; más bien, la actividad génica depende del ambiente celular en que se produce. Es decir, en ambientes diferentes, la expresión de la misma constitugenética toma formas distintas. Sin embargo, los diferentes ambientes citoplasmáticos no producen cambios irreversibles en el núcleo. Por tanto, en estas cuestiones debemos dirigir nuestra atención hacia el sistema de reacción completo formado por el núcleo y el citoplasma, más bien que sobre uno de ellos solamente.

Gen y carácter. Se ha visto que muchas diferencias fenotípicas pueden atribuirse a una sola sustitución génica, y esto nos hace suponer que la mayor parte, quizá todas, las diferencias génicas tienen efectos amplios y múltiples (pleiotropía). Los efectos de los genes sobre una parte o proceso es probable que influyan sobre otras partes que dependan de la primera. En ningún caso se conoce el efecto primario de un gen, debido a la dificultad de aislar su acción en la célula. Los efectos de un gen sobre un carácter dependen de los demás genes que influyen sobre el sistema metabólico en el cual él actúa, del medio externo y de otros muchos factores. Se ha observado frecuentemente que los mismos genes no producen siempre el mismo carácter en todos los individuos en que se hallan presentes. Así, de todos los miembros de una población de Drosophila (mosca del vinagre) homocigótica por el gen mutante "abdomen anormal", sólo un 15% muestran la diferencia respecto al tipo normal que ha servido para determinar el mutante; así, pues, que un gen produzca un cambio detectable en el fenotipo dependerá del ambiente y del genotipo residual.

Equilibrio génico. En el concepto de equilibrio génico se expresa un hecho general acerca de las relaciones entre genes y caracteres. Bridges, al tratar de explicar los efectos "exagerados" de ciertos genes mutantes recesivos ante una porción deficiente o una supresión del cromosoma homólogo, supuso que entre los muchos genes que influyen sobre un carácter algunos tienden a acentuarlo y otros a disminuirlo, y que la manifestación real del carácter en cada individuo representa el punto de equilibrio entre las tendencias opuestas. Este concepto de equilibrio génico es necesario para explicar los efectos sobre el desarrollo de ciertas aberraciones cromosómicas como la heteroploidía, p. ej., que no difieren del tipo normal por genes mutados, sino por las relaciones o dosis relativas de genes que no han cambiado. Así también, cuando uno de los cromosomas del estramonio diploide (Datura), que tiene 12 pares de cromosomas, se halla tres veces en lugar de las dos normales, varios caracteres de la planta (como la forma de la cápsula de las semillas) suelen diferir del tipo normal. Las diferencias producidas son características del cromosoma particular que está en exceso. En general, la intensidad del efecto mutante se debe a la proporción entre los cromosomas extra y todos los demás. Se ha visto también que la desviación respecto al tipo normal o salvaje se debe al efecto de un cromosoma particular respecto al de los demás. El tipo salvaje de los caracteres representa el equilibrio estable que perturban los cambios en las proporciones de genes. Este concepto facilita la comprensión de por qué un cambio en un solo gen (una mutación puntiforme) puede producir, y a menudo produce, un cambio mayor o más específico en el desarrollo, que la adición o sustracción de una dotación completa de cromosomas en los cuales los efectos están más o menos en equilibrio o cerca de él. De todo lo dicho deducimos que las relaciones entre los genes y los caracteres son indirectas y dependen del estado del sistema como un todo. Es de esperar, por tanto, que pueda alterarse el equilibrio y que los caracteres mutantes no sólo se puedan producir por la incapacidad de uno o más genes a contribuir con su efecto normal, sino también por otras alteraciones del ambiente interno impuestas por cambios en las sustancias nutritivas, químicas u otros agentes del ambiente externo.

Adaptación. Estudios realizados en varios microorganismos, especialmente unicelulares, nos dicen que si bien es importante el condicionamiento del citoplasma por el genoma, o sea la dotación génica, también lo es el efecto del ambiente. P. ej., en Paramecium, los antígenos superficiales dependen del genoma, pero la presencia de un determinado antígeno depende de la temperatura, ya que una alteración en ésta puede determinar un cambio en el tipo antigénico. Este efecto no se debe a mutación puesto que es reversible con la temperatura. En las levaduras y en las bacterias, cuando el organismo crece en un sustrato nuevo puede inducirse una actividad enzimática que antes no existía. Así, ciertas células adaptadas a la fermentación de glucosa pueden adaptarse a la de galactosa, produciendo sin mutación un sistema enzimático adaptativo capaz de escindir la galactosa. Se trata de adaptaciones fenotípicas, demostrativas de que las respuestas condicionadas por el genoma pueden aparecer cuando lo requiere la vida de la célula situada en condiciones nuevas. Esto puede constituir un modelo de las respuestas adaptativas en las células de los tejidos de los organismos multicelulares a medida que avanza el desarrollo.

Regulación genética de los procesos morfogenéticos. Muchas diferencias reguladas genéticamente están muy localizadas y consisten en diferencias en el tamaño relativo, la forma y la función de partes específicas; así ocurre en los mutantes que cambian el color de los ojos o la forma del ala en Drosophila, las diferentes formas de las patas, la cola, las plumas u otras partes en las aves y en los mamíferos, o las variaciones en el tamaño y forma de la hoja, la flor o el fruto en las plantas. Sin embargo, acudiendo a técnicas embriológicas típicas para seguir estas diferencias hasta su primera aparición, se ve que, muchas veces, el efecto aparentemente localizado es realmente un efecto secundario de un cambio más general como: una modificación del ritmo general del crecimiento o del metabolismo, cambios en sustancias circulantes, como hormonas, que tienen efectos locales, cambios en la multiplicación de grupos particulares de células que afectan a las características de un órgano o tejido, etc. A veces, un cambio precoz generalizado puede tener efectos específicos o localizados y éstos, a su vez, pueden tener efectos generales sobre órganos que se desarrollen más tarde, los cuales sufren deficiencias en el metabolismo en distinto grado.

Regulación genética de la coordinación hormonal. Llamamos coordinación hormonal a los efectos que producen las hormonas sobre células y tejidos más o menos alejados de ellas. Hay muchos ejemplos de regulación génica de tales sistemas tanto en las plantas como en los animales superiores. Se ha conseguido una mayor comprensión de la relación entre los genes y las hormonas mediante el estudio de las variaciones genéticas en el plumaje de las aves.

Regulación genética del crecimiento. Las diferencias genéticas en el tamaño final de los animales y las plantas dependen frecuentemente de diferencias en el ritmo del crecimiento precoz. Así, se ha demostrado que solamente a las 40 h. después de la fecundación, los embriones de una raza de conejos grandes son ya mayores que los de las razas menores, probablemente debido a diferencias en el ritmo de las primeras divisiones celulares. En las calabazas se encuentran diferencias genéticas del orden de 500 veces el volumen final del fruto desde que se han formado las primeras estructuras del mismo. La regulación del crecimiento se ejerce por el ritmo de división celular.

Regulación génica de la forma. Las diferencias en la forma, como las existentes entre los frutos de calabazas esféricos y en forma de disco, las hojas lobuladas y enteras en el tomate, las numerosas diferencias mutantes en las alas y en los ojos de Drosophila y otros muchos casos, pueden explicarse por ritmos desiguales de crecimiento de las distintas dimensiones en los organismos antes citados. Se ha demostrado experimentalmente que tal forma de crecimiento está regulada génicamente. La duración del periodo en que los ritmos del crecimiento son desiguales puede ser breve o bien puede continuar durante mucho tiempo.

Como conclusión de todo lo dicho hasta ahora, podemos afirmar que el crecimiento y el desarrollo de los animales y plantas pluricelulares son procesos regidos por genes, que suelen actuar armónicamente de acuerdo con el principio del equilibrio génico. La regulación de estos procesos se ejerce en el interior de las células, mediante reacciones entre células y tejidos, el crecimiento relativo o las viabilidades relativas de las diferentes células o tejidos. La presencia de una dotación completa o casi completa de genes parece ser necesaria para la iniciación y continuación de tales procesos. El efecto usual de las mutaciones (cambios en el genotipo) nuevas parece ser reducir la cantidad de una sustancia o reacción por debajo del nivel umbral necesario para que el desarrollo sea normal.

V. t.: GENÉTICA.

J. M. BOFILL DE QUADRAS.

BIBL.: E. W. SINNOTT, L. C. DUNN y T. DOBZHANSKY, Principios de genética, 5 ed. Barcelona 1961; R. P. WAGNER y H. K. MITCHELL, Genética y Metabolismo, Nueva York 1955; W. D. MCELROY, A symposium on the Chemical Basis of Heredity, Baltimore 1957; E. HADORN, Letalfaktoren in ihrer Bedeutung fur Erbpathologie und Genphysiologie der Entwicklung, Stuttgart 1955; v. t. bibl. de GENÉTICA,