Gestágenos CIENCIA

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Ciencia

Concepto. La denominación de g. o progestágenos abarca una serie de sustancias con actividad progestacional, capaz de modificar el endometrio (mucosa uterina), de tal manera que sea posible en él la implantación del huevo (V. FECUNDACIÓN; REPRODUCCIÓN II).

Para M. Roland, un "progestágeno" es cualquiera de las sustancias emparentadas químicamente con la progesterona, que en la mujer dan origen a retrasos en la menstruación, transforman el endometrio proliferativo en secretor, o le mantienen en esta fase, o inhiben la ovulación asegurando la infertilidad. Aclaremos que la fase proliferativa del endometrio es provocada por la acción de los estrógenos (v.). Siguiendo el estudio de los g. hecho por M. Litter, dividimos sus diferentes aspectos en ocho apartados.

Origen y química. En la actualidad todos los g. se obtienen sintéticamente. Su estructura química deriva de dos grupos, a saber: derivados del pregnano-progesterona y derivados del androstano-19-nor=esteroides.

1) Derivados del pregnano. De ellos el principal es la progesterona, hormona del cuerpo amarillo, aunque también se encuentra en la corteza suprarrenal y en la placenta. Su obtención de fuentes naturales resulta díficil, por lo que actualmente se sintetiza. Un metabolito, que aparece en la orina de la mujer en fase progestacional y en la gestante (origen placentario), es el pregnandiol, el cual no se utiliza en terapéutica por ser inactivo. La progesterona y sus derivados o luteoides son, químicamente esteroides derivados del pregnano. En la fórmula de la progesterona aparece un doble enlace entre los

carbonos 4 y 5, con un grupo cetónico en posición 3 y 20. Un derivado de gran actividad progestacional, en forma de capronato, es la hidroxiprogesterona, utilizada en forma inyectable por vía intramuscular.

Sintéticamente se ha obtenido la etisterona, anhidrohidroxiprogesterona o pregninolona que posee un grupo etinilo en la posición 17, que la diferencia de la progesterona, con lo que se ve incrementada su estabilidad para ser utilizada por vía oral, resultando así disminuida su actividad progestacional a la tercera parte respecto a la progesterona. Recientemente, de la hormona natural (progesterona) se han sintetizado los retroprogestágenos como la dehidroretroprogesterona.

2) Derivados del androstano 19-nor-esteroides. Son los que carecen de grupo metilo en CIV, tienen estructura química parecida a la testosterona pero con actividad androgénica muy escasa. Son sintéticos con potente acción progestacional y escasa acción androgénica: a) La noretindrona, norestisterona o anhidrohidroxinorprogesterona (Norlutin) es un g. activo por vía oral, cuya actividad que se ve fuertemente incrementada en forma de éster acetato de noretisterona (Primolut-Nor). b) El noretinodrel es de actividad similar al anterior, ya que es isómero suyo. c) La metilestrenolona cuya actividad por vía oral abarca funciones progestacionales, androgénicas y anabolizantes.

Como consideraciones acerca de la influencia de la estructura química y su acción farmacológica se pueden hacer las siguientes: La actividad progestacional de los g. derivados radica en la existencia de un doble enlace en 4-5 y un grupo cetónico en 3-progesterona, para los derivados del pregnano. La esterificación de la progesterona aumenta y prolonga grandemente sus efectos. Para conseguir actividad por vía oral, es necesaria la sustitución de la cadena lateral en la progesterona, a nivel del carbono 17, por una cadena acetilénica. Los 19-noresteroides que derivan del androstano con estructura progesterónica son activos y estables por vía oral, si en ellos aparece un grupo etinilo o metilo en posición 17 alfa.

Acción farmacológica. Tiene lugar, evidentemente, sobre el aparato genital femenino (v. MUJER; REPRODUCCIÓN II). 1) En el útero. a) Ciclo menstrual y estro. Experimentalmente sobre mamíferos inferiores (coneja inmadura o castrada), tras una previa preparación con estrógenos que hagan proliferar el endometrio, cualquier g. administrado a continuación hace que dicha mucosa adquiera las características específicas para la implantación del huevo fecundado. Dicha actividad es la que se conoce por acción progestacional. Sobre el moco cervical disminuye la filancia y cristalización, con lo que se ve dificultado el paso de los espermatozoides a su través. En el caso de la mujer ovariectomizada, la administración de algún g., previa preparación con estrógenos, provoca un desarrollo de las glándulas endometriales al máximo, en fase de secreción, al igual que ocurre en cualquier mujer normal en la fase luteínica del ciclo. La supresión de la administración de dichos g. provoca el desmoronamiento de la mucosa y, por consiguiente, la menstruación. Si a una mujer normal se le administra algún g. en la fase posmenstrual o en la amenorrea no se produce menstruación hasta que se interrumpa su administración. Sólo en casos excepcionales puede aparecer una pequeña pérdida hemática que puede impedirse con la adición de pequeña cantidad de estrógenos, como señala Grosson.

b) Embarazo (v.). En el embarazo la progesterona es imprescindible para la nidación y desarrollo del huevo, así como para la formación de la placenta. Dicha progesterona es segregada en la coneja por el cuerpo amarillo, por lo que si se extirpa el ovario se produce el aborto, mientras que en la mujer, salvo en los primeros estadios de la gestación, en los que la progesterona la segrega el cuerpo amarillo, posteriormente es la placenta la principal fuente de suministro de dicha hormona. Y así, si se extirpa el cuerpo amarillo, la gestación prosigue normalmente. En 1959, Caldeyro Barcia demostró que la progesterona, aun a dosis elevada, no modifica ni la contractilidad miométrica ni su respuesta a la oxitocina de la neurohipófisis, en el caso de la mujer; mientras que anteriormente Reynolds, en 1949, comprobó que la progesterona inhibía las contracciones y la respuesta del miometrio a la oxitocina (v. PARTO I).

2) Inhibición de la ovulación. En los animales de laboratorio, como la rata y la coneja, no se presenta la ovulación durante la administración de g. Si a una mujer se le administran 19-noresteroides, no se presentan ni ovulación ni menstruación, al igual que ocurre durante la gestación por la acción de la progesterona. Con ello se crea un ciclo anovulatorio y, por tanto, una fase de esterilidad (v.). Este efecto se potencia con la adición de pequeñas dosis de estrógenos, lo que da lugar a una pseudomenstruación tras la supresión de estas hormonas. El mecanismo de acción, según Greenblatt (1961), radica en la reducción de las gonadotropinas hipofisarias.

3) Acción farmacológica sobre la mama. Esta glándula se ve incrementada en el crecimiento de su sistema acinoso glandular, así como su sistema alveolar, sobre todo, asociados los g. a los estrógenos.

4) Acción virilizante. Tiene lugar solamente tras la administración de metilestrenolona.

5) Acción estrógena. Esta actividad de los g. es muy débil y solamente se ha demostrado utilizando noretinodrel y la noretindrona.

Diversidad de actividad según los preparados. Esta es más cuantitativa que cualitativa. Los 19-noresteroides son muy activos por vía oral. Por vía parenteral, la progesterona es menos activa que el capronato de hidroxiprogesterona.

Absorción. Al destruirse parcialmente en el hígado, la progesterona resulta más activa por vía sublingual; siendo la vía parenteral la ideal para su utilización, ya que por ella la absorción es completa. En la forma de capronato de hidroxiprogesterona, la absorción es perfecta y los efectos duraderos, reservándose la vía oral para los noresteroides, ya que éstos no se inactivan en el hígado.

Destino y excreción. Respecto a la progesterona, es el hígado el responsable fundamental de su inactivación y su principal metabolito, el pregnandiol, es excretado por la orina. Los 19-noresteroides y la etisterona no se transforman en pregnandiol.

Intoxicación (v.). Aunque son poco tóxicas, en algunos casos se han descrito: trastornos gástricos, nerviosos, uterinos y cierto grado de virilización en fetos de sexo femenino, que generalmente ceden tras suspender su administración.

Valoración biológica. Sólo resulta útil para el estudio comparativo de la actividad en sus distintas formas. Actualmente se dosifica en miligramos. En animales de laboratorio, se pueden estudiar las modificaciones endometriales y el mantenimiento de la preñez en la coneja ovariectomizada.

Preparados. De progesterona (Lutociclina, Prolutón, Lutogy1), en ampollas de solución oleosa a la dosis de 5 hasta 250 mgr. De capronato de hidroxiprogesterona (Prolutón-Depot), ampollas con 125, 250 y 500 mgr. De etisterona y noretindrona, solamente en tabletas. De acetato de noretisterona (Primolut-Nor), en tabletas de 2 lngr. De noretinodrel con mestranol (Enavid), con 5 mgr. por tableta y de metilestrenolona (Orga-Steron), tabletas sublinguales. Actualmente los g. por vía oral más utilizados son los descritos, reservándose la vía parenteral cuando se prefiera una acción prolongada.

Indicaciones terapéuticas. 1) Amenaza de aborto y aborto (v.) habitual. Durante los cuatro primeros meses de la gestación los g. orales y también los paren(erales son de gran utilidad. 2) Hemorragia uterina funcional. En los casos de hiperplasia de endometrio y en los ciclos anovulatorios, los g. transforman la mucosa uterina patológica en fase de secreción. 3) Amenorrea. Tanto en la primaria como en la secundaria, combinados con estrógenos. De gran utilidad resulta para el diagnóstico precoz del embarazo, ya que si la amenorrea es de corta duración aparece la menstruación, mientras que si existe embarazo, dicha hemorragia no tiene lugar. Como queda dicho tienen un efecto inhibidor de la ovulación, produciendo así una esterilización (v.) temporal de la mujer; sobre esta acción y sobre los serios problemas morales que plantea, v. NATALIDAD 111.

V. t.: ANOVULATORIOS; ESTRóGENOS.

J, VICENTE MARTÍN.

BIBL.: K. MIESCHER, On the relation of activity to constitution in the sexogens, with special reference to they doisynolic acid, en G. PINCUs, Recent Progress in Hormone Research, Nueva York 1948; M. LITTER, Farmacología, 3 ed. Buenos Aires 1964, 963-973; G, L. WIED y M. E. DAVIS, Comparative activity of progestational agents on the human endometrium and vaginal epithelium of surgical castrates, "Ann. New York Acad. Se." 71 (1958) 599; 1. W. CROSSON, New syntetic steroid progestius, "Fert. Steril." 10 (1959) 361; R. CALDEYRo BARCIA, Uterine contractility in obstetries, "Deuxiéme Congrés International de Gynécologie et d’Obstétrique", Montreal 1959, 1, 65; S. R. M. REYNOtDS, Physiology of the Uterus, 2 ed. Nueva York 1949; R. B. GREENBLATT, Antiovulatory drugs and indications for their use, "M. Clin. North America" 45 (1961) 973; M. ROLAND, Progestagen Therapy, Springfield 1965; P. PUJOL-AMAT Y OTROS, Progestágenos de síntesis y función ovarica, Barcelona 1970; 1. L. SORIA SAM. Paternidad responsable, Madrid 1971 (en Apéndice se recogen más de 150 títulos de bibl. científica sobre progestágenos).